김승현 의학과 교수 연구팀이 루게릭병(근위축성 측삭경화증, ALS)에서 NEK1 유전자 변이가 신경세포 섬모(primary cilum) 기능을 손상시키고, 칼슘 의존적 신호 경로를 통해 세포 사멸을 유도하는 병태 병리 기전을 새롭게 규명했다.

이번 연구는 신경퇴행성질환 분야 국제 학술지 Molecular Neurodegeneration(IF 15.1)에 지난 5월 20일 정식 출판됐다. 이번 연구는 토토사이트 로그인 없이대 노민영 의학혁신융합연구소 연구교수와 김영은 의학과 교수, 경희대 오성일 교수가 제1저자로 김승현 의학과 교수와 한국뇌연구원 남민엽 박사가 교신저자로 참여했다.

루게릭병은 운동신경세포가 점진적으로 소실되어 근육이 마비되는 신경퇴행성 질환으로 현재까지 명확한 발병 기전이나 근본적 치료법이 없어 불치병으로 알려져 있다. 최근 유전적 요인이 루게릭병 발병과 밀접한 관련이 있음이 밝혀지며, NEK1 유전자는 전 세계적으로 주목받는 루게릭병 위험 유전자 중 하나로 떠올랐다.

그러나 NEK1 유전자 변이가 어떤 세포 생물학적 이상을 유발하는지에 대한 구체적 병태기전은 명확히 밝혀지지 않았다. 특히 현재까지 NEK1 유전자 변이와 신경세포 일차섬모 기능 이상의 연관성은 규명된 바 없었다.

김 교수 연구팀은 한국인 루게릭병 환자 920명을 대상으로 한 전장유전제 분석(WES)을 통해 2.5% 환자에게서 NEK1 유전자의 기능상실 변이를 발견했고, 해당 변이를 가진 환자는 더 빠른 질병 진행 속도와 짧은 생존 기간을 보임을 확인했다. 연구팀은 해당 환자 유래 섬유아세포 및 줄기세포 유래 운동신경세포 모델(iPSC-MNs)을 활용해 NEK1 결손이 섬모 형성 저해, 세포 내 칼슘 항상성 붕괴, 미토콘드라이 기능 이상, DNA 손상 복구 실패 등 세포 수준의 고아범위한 병리적 변화를 유도함을 밝혀냈다.

특히 연구팀은 HDAC6 억제제를 처리했을 때, 섬모 손상과 미토콘드리아 이상, 세포주기 변화 및 세포 사멸이 회복되는 결과를 확인해, NEK1 변이에 의해 유도되는 루게릭병 병태생리를 조절할 수 있는 치료 전략으로 HDAC6 억제제의 가능성을 제시했다.

김 교수 연구팀은 이번 연구로 루게릭병 위험 유전자인 NEK1 변이가 일차섬모 기능 이상과 칼슘 의존적 세포 내 병태기전을 유도함을 세계 최초로 규명했다. 이를 통해 HDAC6 억제제를 활용한 루게릭병 치료 가능성을 제시한 것이다. 기존의 단편적인 기능 분석을 넘어 본 연구는 환자 유래 섬유아세포 및 유도만능줄기세포(iPSC) 기반 운동신경세포 모델을 통해 섬모-미세소관-미토콘드리아-세포사멸을 연결하는 통합 병리기전을 정립한 점에서 연구의 차별성과 우수성이 돋보인다.

본 연구 결과로 향후 차세대 루게릭병 치료제 개발을 위한 분자 표적 발굴에 기여할 수 있고, HDAC6 억제제와 같은 기존 약물의 재창출(drug repositioning) 전략 수립, 나아가 루게릭병 정밀 의료 기반의 치료제 개발과 환자 맞춤형 임상 설계에 폭넓게 활용될 수 있는 과학기술 및 사회경제적 파급효과를 낸 것이다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단의 원천기술개발사업 중 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받아 ‘Small RNA 기반 스트레스과립체 항상성 조절을 통한 뇌단백병증 제어기술 개발’과제(RS-2023-00265515)로 수행됐으며, 한양대병원 신경과와 한국뇌연구원이 공동으로 참여했다.